本文隸屬于復(fù)雜制劑應(yīng)用專(zhuān)題，全文共 7638 字，閱讀大約需要 20 分鐘

摘要：不溶性微粒作為藥品中不容忽視的顆粒雜質(zhì)，其來(lái)源廣泛，可能在藥品生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存及使用的多個(gè)環(huán)節(jié)混入。進(jìn)入人體血液循環(huán)后，這些不溶性微粒可能會(huì)引發(fā)炎癥、肉芽腫、血栓等嚴(yán)重健康問(wèn)題，甚至可能與腫瘤發(fā)生有關(guān)。疫苗通常通過(guò)注射給藥，其中的不溶性微粒會(huì)干擾免疫反應(yīng)，進(jìn)而影響疫苗的安全性和有效性。例如，疫苗輔料蔗糖中的不溶性微?？赡芤l(fā)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。各國(guó)藥典對(duì)不溶性微粒檢測(cè)規(guī)定存在差異?！?/span>中華人民共和國(guó)藥典》（ChP 2025）目前主要針對(duì)靜脈注射類(lèi)制劑，而常見(jiàn)疫苗接種劑型未被覆蓋。美國(guó)藥典（USP-NF 2024）則將多數(shù)腸外給藥產(chǎn)品（包括疫苗注射劑）納入檢測(cè)，并明確了不同容量規(guī)格注射液的微粒限值。日本藥典和歐洲藥典檢測(cè)范圍同樣涵蓋疫苗注射劑。本文列舉了幾種疫苗中不溶性微粒檢測(cè)技術(shù)，其中光阻法憑借檢測(cè)速度快、操作簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)成為主流，但其易受樣品顏色、濁度和粘性干擾，且無(wú)法區(qū)分微粒的性質(zhì)；顯微鏡法雖能直觀觀察微粒形態(tài)等特征，但操作繁瑣、效率低且容易受到主觀因素影響。新興的納米顆粒跟蹤分析（NTA）、掃描電子顯微鏡技術(shù)（SEM）和微流數(shù)字成像（MDI）技術(shù)為檢測(cè)提供了新途徑，不過(guò)也存在樣品制備復(fù)雜、對(duì)小于5μm的顆粒區(qū)分困難等局限。鑒于此，本文結(jié)合各國(guó)藥典法規(guī)與技術(shù)方法的對(duì)比研究，就優(yōu)化疫苗不溶性微粒檢測(cè)體系提出探討。建議在未來(lái)修訂過(guò)程中，適時(shí)參考國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，逐步完善注射劑檢測(cè)范圍，使疫苗注射劑的質(zhì)量監(jiān)測(cè)更具針對(duì)性，以進(jìn)一步提升疫苗的質(zhì)量管理水平，助力公共衛(wèi)生安全。

關(guān)鍵詞：不溶性微粒；疫苗；藥典法規(guī)；光阻法（LO）；顯微計(jì)數(shù)法（MM）；微流數(shù)字成像（MDI）

不溶性微粒是指不溶于輸液、肉眼不可見(jiàn)的非代謝性顆粒雜質(zhì)，粒徑通常小于50μm。其來(lái)源廣泛，涉及藥品生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存及使用等多個(gè)環(huán)節(jié)。不溶性微粒對(duì)人體健康危害顯著。進(jìn)入人體血液循環(huán)系統(tǒng)后，可能引發(fā)多種不良后果，它能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致靜脈炎、動(dòng)脈炎等病癥，還可能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生肉芽腫，肉芽腫可出現(xiàn)在肺臟、脾臟、腦、心臟等多個(gè)重要臟器，大量肉芽腫的形成會(huì)干擾臟器正常功能，嚴(yán)重時(shí)危及生命。不溶性微粒會(huì)破壞血管壁，促使血小板粘附，進(jìn)而形成血栓，引發(fā)血管栓塞，導(dǎo)致組織壞死、肺損傷、腦梗塞等嚴(yán)重并發(fā)癥。某些情況下，不溶性微粒還可能引發(fā)熱原反應(yīng)，出現(xiàn)高熱、出汗、昏暈、嘔吐等癥狀，嚴(yán)重者甚至休克。部分動(dòng)物試驗(yàn)顯示，不溶性微粒與腫瘤和癌癥的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)^[1]。鑒于不溶性微粒的嚴(yán)重危害，對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)十分必要，各國(guó)藥典均將注射劑中的不溶性微粒檢查列為必檢項(xiàng)目，通過(guò)檢測(cè)可有效評(píng)估藥品質(zhì)量，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品在生產(chǎn)、儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中引入的不溶性微粒是否超標(biāo)，從而保障患者用藥安全，降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

疫苗是預(yù)防疾病的關(guān)鍵生物制品，疫苗通常通過(guò)注射方式進(jìn)入人體，其中的不溶性微粒隨之進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，有引發(fā)危害的風(fēng)險(xiǎn)，近年來(lái)，疫苗引發(fā)的不良反應(yīng)受到社會(huì)關(guān)注^[2]。從免疫反應(yīng)角度來(lái)看，有研究結(jié)果表明，疫苗用輔料蔗糖中的不溶性微?？烧T導(dǎo)Th2型免疫應(yīng)答，導(dǎo)致IgE抗體水平升高和單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）表達(dá)增加，進(jìn)而引發(fā)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，如蕁麻疹或過(guò)敏性休克。疫苗中的不溶性微粒極有可能干擾正常的免疫反應(yīng)，不僅影響疫苗的預(yù)防效果，還可能引發(fā)不良反應(yīng)，降低疫苗的安全性和有效性，建議完善疫苗注射劑不溶性微粒的檢測(cè)方法和法規(guī)，加強(qiáng)輔料質(zhì)量控制^[3]。

本文旨在分析疫苗中不溶性微粒的檢測(cè)現(xiàn)狀及其重要性。通過(guò)對(duì)比《中華人民共和國(guó)藥典》（ChP 2025）、美國(guó)藥典（USP-NF 2024）、歐洲藥典（EP 11.0）及日本藥典（JP 18）中關(guān)于不溶性微粒檢測(cè)的規(guī)定，探討各國(guó)藥典注射劑檢測(cè)范圍規(guī)定的異同。此外，本文綜述了光阻法、顯微鏡法、微流數(shù)字成像等檢測(cè)技術(shù)的特點(diǎn)與應(yīng)用潛力，提出中國(guó)藥典中增設(shè)疫苗不溶性微粒檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的建議，以推動(dòng)疫苗質(zhì)量控制體系的完善，確?；颊哂盟幇踩?/p>

根據(jù)2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》通則<0903>^[4]，中國(guó)藥典對(duì)不溶性微粒的檢查范圍是：靜脈用注射劑（溶液型注射液、注射用無(wú)菌粉末、注射用濃溶液）及供靜脈注射用無(wú)菌原料藥中不溶性微粒的大小及數(shù)量。在2025年版《中華人民共和國(guó)藥典》通則<0903>中，檢測(cè)范圍擴(kuò)展到用于靜脈注射、靜脈滴注、鞘內(nèi)注射、椎管內(nèi)注射的溶液型注射液、注射用無(wú)菌粉末及注射用濃溶液，以及供注射用無(wú)菌原料藥^[5]。

根據(jù)接種方式，疫苗主要可分為肌肉注射、皮下注射、皮內(nèi)注射等幾種常見(jiàn)方式^[6]。其中肌肉注射是常見(jiàn)的接種方式，乙肝疫苗、百白破疫苗、狂犬病疫苗等眾多疫苗都采用這種方式接種。皮下注射適用的疫苗包括麻疹疫苗、風(fēng)疹疫苗、腮腺炎疫苗等。皮內(nèi)注射典型的例子是卡介苗。靜脈注射這種方式是將疫苗直接注射到靜脈中，能使疫苗迅速進(jìn)入全身循環(huán)，但由于其直接進(jìn)入血液，風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，在疫苗接種中并不常用。因此，現(xiàn)行中國(guó)藥典的不溶性微粒檢測(cè)范圍尚未涵蓋肌肉注射、皮下注射等常見(jiàn)疫苗接種方式。但鑒于不溶性微粒對(duì)人體健康的潛在危害，未來(lái)藥典修訂時(shí)應(yīng)考慮將這些疫苗劑型納入不溶性微粒檢測(cè)體系為好。

根據(jù)美國(guó)藥典USP-1^[7]和USP-NF <788>^[8]，除了4種可豁免劑型外（獸用產(chǎn)品、專(zhuān)門(mén)包裝并標(biāo)識(shí)為僅用作沖洗液的腸胃外制劑、放射性藥物制劑、給藥前需使用終端過(guò)濾器的腸外產(chǎn)品），其余通過(guò)腸外給藥產(chǎn)品（包括疫苗注射劑）均需滿(mǎn)足不溶性微粒檢測(cè)的要求。

因此，疫苗中的不溶性微粒水平同樣需滿(mǎn)足USP788要求，大容量（＞100mL）注射液中，每 1mL 中≥10μm的微粒數(shù)需＜25粒，≥25μm的微粒數(shù)需＜3粒；小容量（≤100mL）中，每個(gè)供試品容器（份）中，≥10μm的微粒數(shù)需＜6000粒，≥25μm的微粒數(shù)需＜600粒。

歐洲藥典并未強(qiáng)制要求疫苗中不溶性微粒檢測(cè)。在腸外制劑專(zhuān)章里，雖對(duì)注射劑的不溶性微粒檢測(cè)（包括亞可見(jiàn)和可見(jiàn)顆粒檢測(cè)）作了規(guī)定^[9]，但免疫制劑類(lèi)疫苗并未在其范圍之內(nèi)。在疫苗相關(guān)專(zhuān)章和中，也未提及不溶性微粒檢測(cè)相關(guān)內(nèi)容^[10]。

日本藥典要求，除另有規(guī)定外，注射劑和制劑的載體需要符合JP<6.07>或JP<6.17>的要求^[11]。根據(jù)日本藥典對(duì)注射劑的定義，注射劑是無(wú)菌制劑，通過(guò)皮膚、肌肉或血管直接注入體內(nèi)，通常為活性物質(zhì)(一種或多種)的溶液、懸液或乳劑形式，或含有活性物質(zhì)(一種或多種)并在使用前溶解或懸浮的固體形式。因此，疫苗作為注射劑類(lèi)產(chǎn)品，理應(yīng)滿(mǎn)足該藥典規(guī)定的檢定標(biāo)準(zhǔn)^[12]。

表1 不同藥典中對(duì)不溶性微粒檢測(cè)范圍的規(guī)定

光阻法（Light Obscuration，LO）是目前各國(guó)藥典檢測(cè)不溶性微粒的主要方法之一，其原理是當(dāng)液體中的微粒通過(guò)一窄小的檢測(cè)區(qū)時(shí)，與液體流向垂直的入射光，因被微粒阻擋而減弱，由此產(chǎn)生的電信號(hào)變化經(jīng)儀器處理后可測(cè)定微粒的大小和數(shù)量。該法優(yōu)點(diǎn)是檢測(cè)速度快、操作相對(duì)簡(jiǎn)便，能對(duì)大量樣品進(jìn)行快速檢測(cè)，缺點(diǎn)是對(duì)于一些有顏色（如藍(lán)色，因?yàn)楣庾璺ǖ募す夤庠炊酁榧t光光源）會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，且無(wú)法區(qū)分微粒的性質(zhì)，對(duì)于粘性較大的樣品需要稀釋后進(jìn)行測(cè)試（確保測(cè)試過(guò)程無(wú)抽空，無(wú)顆粒間的重疊）。

顯微鏡法（Microscopy Method，MM）是藥典收錄的不溶性微粒檢測(cè)方法。通過(guò)將供試品過(guò)濾，在顯微鏡下觀察并計(jì)數(shù)濾膜上的微粒，以此確定供試品中不溶性微粒的數(shù)量和大小，顯微鏡法的優(yōu)點(diǎn)是可以直接觀察微粒的形態(tài)、大小和數(shù)量，能直觀地判斷微粒的性質(zhì)；缺點(diǎn)是檢測(cè)過(guò)程較為繁瑣、耗時(shí)，操作員每天在使用設(shè)備之前需要用NIST可溯源的千分尺對(duì)儀器進(jìn)行調(diào)焦和校驗(yàn)，，且顯微計(jì)數(shù)法不適用于高粘性產(chǎn)品、易在空氣中變化的產(chǎn)品，易通過(guò)濾膜（如含硅油顆粒等特殊成分）的產(chǎn)品也不適用，這類(lèi)產(chǎn)品微粒難以被有效截留，會(huì)導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果失準(zhǔn)，還不適用于尺寸過(guò)小、透明度極低、過(guò)厚、表面不平整、處于動(dòng)態(tài)變化、有特殊環(huán)境要求以及的樣品。

且該方法受操作人員的技術(shù)水平影響較大，不適用于大量樣品的快速檢測(cè)。如顯微鏡法專(zhuān)章 USP<1788.2>明確規(guī)定，操作人員對(duì)顯微鏡的熟練運(yùn)用是確保膜顯微鏡法有效實(shí)施的關(guān)鍵，在培訓(xùn)過(guò)程中，操作人員需借助標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)展開(kāi)系統(tǒng)的實(shí)操訓(xùn)練。具體而言，操作者和培訓(xùn)人員要針對(duì)同一標(biāo)準(zhǔn)樣本分別進(jìn)行三次獨(dú)立檢測(cè)，且每次檢測(cè)結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）必須控制在≤5%，不同操作者之間的RSD差異也應(yīng)保持在≤10%。且顯微鏡法的準(zhǔn)確性在很大程度上取決于操作者對(duì)粒子尺寸的主觀判斷。在實(shí)際操作中，當(dāng)需要區(qū)分接近閾值（如9μm與10μm）的顆粒時(shí)，光學(xué)衍射效應(yīng)、背景干擾以及操作人員的疲勞等因素，都極有可能引發(fā)顯著誤差，這意味著即使經(jīng)過(guò)嚴(yán)格培訓(xùn)，操作人員在面對(duì)復(fù)雜樣本時(shí)，仍可能因各種客觀和主觀因素影響，導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)偏差。此外，對(duì)于高顆粒負(fù)載的樣本（例如每膜含有≥3000個(gè)顆粒），若采用完整計(jì)數(shù)法，所需時(shí)間會(huì)超過(guò)1小時(shí)，檢測(cè)效率較低^[13]。

綜上所述，顯微鏡法鑒于其對(duì)操作人員專(zhuān)業(yè)素質(zhì)的高要求、檢測(cè)效率的限制，以及主觀判讀過(guò)程中難以避免的誤差，面臨著合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)與成本壓力。因此，光阻法因其高效、準(zhǔn)確和自動(dòng)化程度高，逐漸成為不溶性微粒檢測(cè)的方法^[14]。各國(guó)藥典光阻法、顯微鏡法也在逐步更新。如下匯總了中國(guó)藥典及美國(guó)藥典不溶性微粒檢測(cè)方法的演變歷史。表格如下：

表2  美國(guó)藥典不溶性微粒檢測(cè)方案歷史演變

表3  中國(guó)藥典不溶性微粒檢測(cè)方案歷史演變

通過(guò)中、美藥典對(duì)于不溶性微粒檢測(cè)方法的方法的演變史，可以看到，對(duì)于不溶性微粒的檢測(cè)方法的理解在不斷深入和優(yōu)化。1985年版USP788更新，在原有顯微鏡法的基礎(chǔ)上，增加了光阻法，隨后將其列為一法，USP788中光阻法作為方法，適用于大多數(shù)常規(guī)注射劑，顯微計(jì)數(shù)法作為二法，適用于特殊劑型，如乳劑、脂質(zhì)體，或在光阻法不適用時(shí)作為補(bǔ)充方法。2000年中國(guó)藥典CP0903中也新增了光阻法這一檢測(cè)方法學(xué)^[15]。2004年，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院對(duì)4種輸液樣品分別進(jìn)行了光阻法和顯微鏡法的對(duì)比研究，檢測(cè)每毫升中直徑≥10 μm和≥25 μm的微粒數(shù)。研究結(jié)果表明，光阻法與顯微鏡法的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)無(wú)顯著性差異，而光阻法在智能化程度和操作簡(jiǎn)便性上優(yōu)于顯微鏡法，逐步取代了傳統(tǒng)的人工檢測(cè)方法^[14]。次年（2005年），中國(guó)藥典將光阻法列為一法，顯微鏡法列為第二法，與國(guó)際標(biāo)淮接軌，一直沿用至今。

蘭州生物制品研究所的一項(xiàng)研究中^[16]，為評(píng)價(jià)口服三價(jià)重配輪狀病毒減毒活疫苗( Vero 細(xì)胞) 的運(yùn)輸穩(wěn)定性，以蘭州市至廣西壯族自治區(qū)公路運(yùn)輸路線(xiàn)來(lái)模擬疫苗運(yùn)輸過(guò)程的最差條件，進(jìn)行一次往返運(yùn)輸，用溫度及溫度循環(huán)等破壞性試驗(yàn)來(lái)模擬疫苗脫冷鏈后在條件下的情況，通過(guò)檢測(cè)外觀、pH、滲透壓、裝量、不溶性微粒、重金屬、病毒滴度、異常毒性等項(xiàng)目來(lái)考察疫苗溫度偏移穩(wěn)定性。其中不溶性微粒項(xiàng)目，依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》2020 版（三部）物理檢查法使用光阻法進(jìn)行檢測(cè)。

蘭州生物制品研究所另一項(xiàng)研究中，同樣使用了光阻法進(jìn)行不溶性微粒檢測(cè)^[17]，考察不同組合的內(nèi)包裝材料對(duì) Hib 結(jié)合疫苗的影響。通過(guò)設(shè)計(jì)不同組合實(shí)驗(yàn)，選出適合的包裝材料。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中對(duì)所選藥品包裝材料按照生產(chǎn)廠家的不同來(lái)搭配，共得到 12 種組合，根據(jù)相容性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，將樣品置于 25 ± 2℃ 環(huán)境下，分別在1、2、3、6 個(gè)月時(shí)取樣，進(jìn)行pH值、內(nèi)毒素、不溶性微粒3 個(gè)項(xiàng)目的檢測(cè)，其中不溶性微粒項(xiàng)目參照藥典標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)微粒直徑(≥10 μm) 和(≥25 μm) 數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。再對(duì)三種檢測(cè)指標(biāo)綜合比較得出優(yōu)組合，對(duì) Hib 結(jié)合疫苗的影響最小。實(shí)驗(yàn)中的pH 值、內(nèi)毒素含量和不溶性微粒這3個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目分別反映了該疫苗的化學(xué)、生物和物理3類(lèi)指標(biāo)，能客觀地示不同組合的包裝材對(duì)疫苗質(zhì)量的潛在影響。

王玨等人的一項(xiàng)研究中，通過(guò)建立小鼠腘窩淋巴結(jié)模型，對(duì)疫苗用輔料蔗糖中不溶性微粒激發(fā)免疫應(yīng)答風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了初步評(píng)估^[3]，該項(xiàng)研究從蔗糖樣品中濾去蔗糖提取濃縮液，制得不溶性顆粒物樣品，采用納米顆粒跟蹤分析儀測(cè)定粒徑及其分布，采用全自動(dòng)掃描電子顯微鏡觀察其顆粒形態(tài)，微粒粒徑為100～300 nm，不同廠家蔗糖的不溶性微粒在大小和數(shù)量上均存在差異，采用小鼠腘窩淋巴結(jié)模型對(duì)蔗糖中不溶性微粒激發(fā)免疫應(yīng)答風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明蔗糖中不溶性微粒存在引發(fā)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)并誘導(dǎo) Th2 免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，也能直接作用于脾淋巴細(xì)胞，提高其增殖能力，不同廠家的蔗糖產(chǎn)品顯示出對(duì)小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖不同程度的影響，作用程度與產(chǎn)品中不溶性微粒的數(shù)目有關(guān)。研究中采用的納米顆粒跟蹤分析（Nanoparticle Tracking Analysis，NTA）技術(shù)，是一種基于光散射原理的單顆粒檢測(cè)技術(shù)，激光照射使微粒散射光，相機(jī)捕捉散射光并跟蹤微粒運(yùn)動(dòng)軌跡，利用斯托克斯-愛(ài)因斯坦方程計(jì)算粒徑，不僅能測(cè)量粒徑分布，還可得到顆粒濃度信息；而掃描電子顯微鏡技術(shù)（Scanning Electron Microscopy，SEM）是利用電子束掃描樣品表面，激發(fā)出二次電子、背散射電子等信號(hào)，再將這些信號(hào)轉(zhuǎn)化為圖像，能觀察到不溶性微粒的形態(tài)、大小、分布等特征。

Grant E. Frahm等人研究了微流數(shù)字成像（Microflow Digital Imaging，MDI）技術(shù)在含不透明疫苗佐劑的制劑中評(píng)估亞可見(jiàn)顆粒的能力^[18]，制備了一種混合溶液模擬含佐劑疫苗的實(shí)際情況，還對(duì)一種流感疫苗進(jìn)行了檢測(cè)，分別評(píng)估了不含佐劑以及含有50%過(guò)濾后AddaVax™（體積比）的流感疫苗中的亞可見(jiàn)顆粒。微流數(shù)字成像技術(shù)通過(guò)讓顆粒在流動(dòng)池中流動(dòng)并進(jìn)行數(shù)字成像來(lái)分析顆粒，能評(píng)估2 - 80μm的亞可見(jiàn)聚集體，對(duì)透明顆粒靈敏度高，還可區(qū)分顆粒亞群，但存在局限性，如高濃度佐劑會(huì)影響PS顆粒測(cè)量，對(duì)部分顆粒計(jì)數(shù)有偏差，且受儀器分辨率限制，無(wú)法區(qū)分小于5μm的顆粒類(lèi)型。

疫苗作為預(yù)防疾病的核心生物制品，其安全性與有效性直接關(guān)乎公眾健康。然而當(dāng)前《中華人民共和國(guó)藥典》（ChP 2025）對(duì)不溶性微粒的檢測(cè)范圍仍局限于靜脈注射類(lèi)制劑，未覆蓋肌肉注射、皮下注射等主流疫苗接種方式。蘭州生物制品研究所在圍繞疫苗的不溶性微粒開(kāi)展了較多的研究工作。其中，在對(duì)疫苗的運(yùn)輸穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)估時(shí)，參考ChP 2020<9402>《生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》^[19]，將不溶性微粒作為檢驗(yàn)運(yùn)輸前后疫苗產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標(biāo)，另外，在考察內(nèi)包裝材料對(duì)疫苗影響時(shí)，也將不溶性微粒作為一項(xiàng)重要指標(biāo)，且參考標(biāo)準(zhǔn)都是ChP 2020<0903>不溶性微粒檢測(cè)專(zhuān)章，說(shuō)明雖然藥典沒(méi)有強(qiáng)制要求疫苗檢測(cè)不溶性微粒，但在實(shí)際疫苗研發(fā)、生產(chǎn)與質(zhì)量控制中，業(yè)內(nèi)已開(kāi)始重視不溶性微粒這一指標(biāo)對(duì)疫苗質(zhì)量的影響。另外，通過(guò)這些研究，發(fā)現(xiàn)圍繞疫苗的不同環(huán)節(jié)（諸如運(yùn)輸、存儲(chǔ)等）不溶性微粒指標(biāo)差異大，且對(duì)最終產(chǎn)品的品質(zhì)有著巨大的影響。因此，對(duì)疫苗中潛在的不溶性微粒風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)控是很有意義和必要的。

因此，在未來(lái)的修訂中，中國(guó)藥典可考慮進(jìn)一步拓展不溶性微粒檢測(cè)的適用范圍，將肌肉注射、皮下注射等疫苗納入檢測(cè)體系，并參考國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，如美國(guó)藥典（USP-NF 2024），結(jié)合光阻法、顯微計(jì)數(shù)法等技術(shù)，以?xún)?yōu)化疫苗不溶性微粒的檢測(cè)方法。此外，加強(qiáng)對(duì)疫苗輔料中不溶性微粒的源頭控制，也將有助于提升疫苗生產(chǎn)全流程的質(zhì)量保障。也有助于提升疫苗生產(chǎn)的整體質(zhì)量水平及質(zhì)量穩(wěn)定性。